дацзыбао намба 2

ЦитатаВ.С. КОХАНОВ
KOXAHOB@yandex.ru

ЭВОЛЮЦИОННОЕ РАЗВИТИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ.

Рассматривается процесс эволюционного формирования нервной сис-темы с целью выявления значимых факторов. Показано, что механизм взаимодействия между остатками N-ацетилнейраминовой кислоты и вне-клеточными полиаминами (ПА) является важным модулятором электро-физиологической активности мозга. Для корректного отображения работы мозга требуется в состав искусственной нейронной сети включать функ-циональные связи, отражающие работу внутриклеточного сигналинга и межклеточного взаимодействия.

Ключевые слова: синхронизация, пейсмейкер, гликаны, полиамины.

Введение.
При моделировании интеллектуальных систем желательно не откло-няться от природного прототипа, поскольку до настоящего времени не ясно какие параметры работы в нервной системе значимы. Ранние успехи электрофизиологов, по сравнению с молекулярными биологами, могут вызвать перекос в восприятии природного прототипа инженерами, зани-мающимися моделированием нейронных сетей. Природный прототип, нервная система, интегрирован в состав многоклеточного сообщества - особь, на которую и действует естественный отбор. Однако, простейшее поведение (т.е. эндогенные факторы, влияющие на траекторию движений особи) появились задолго до формирования многоклеточности и возник-новения нервной системы.

Палео- филогенетический экскурс.
Нервная система возникла 550 млн. лет назад у стрекающих (cnidaria) животных [1]. Однако и более древние организмы способны к адекватно-му поведению, что позволило их потомкам сохраниться до наших дней. Так бактерии активируя тот или иной оперон способны эффективно ус-ваивать лактозу или триптофан. Инфузории Didinium nasutum активно охотятся на инфузорий туфелек[2].  На риторический вопрос: «Можно ли считать, что текущее состояние протоплазмы одноклеточного является субъективным отражением объективной реальности?» - придется дать утвердительный ответ. Таким образом, нервная система сформировалась на основе внутриклеточного сигналинга, способного на основе анализа многочисленных факторов окружающей среды, с помощью рецепторов,  давать команды для реализации тех или иных автоматизмов.
Причины возникновения нервной системы можно понять, наблюдая за поведением Trichoplax adhaerens [3], который разрывается на части, если получает стимулы для реализации противоположно направленных хемо-таксисов. Чтобы не разрываться на части и иметь возможность охотиться на более крупную добычу  нужно передавать сигналы от удаленных час-тей тела к центру принятия решений. Таким образом, нервная система возникла для координации движений крупных клеточных сообществ, дав им возможность для дальнейшей дифференцировки тканей и органов. Од-нако, при формировании нервной системы было сохранено многообразие межклеточной сигнализации, о чем свидетельствует многообразие нейро-медиаторов и кишечнополостных, и гребневиков [4]. Нейромедиаторы у этих двух групп не совпадают, но и в том, и в другом случае нейромедиа-торов много.
Состав ближайшего окружения является для нейрона внешней средой, состояние которой можно обозначить точкой, в пространстве с размерно-стью равной числу значимых факторов. При переходе во внутриклеточ-ную среду происходит вырождение информации, так рецепторы, связан-ные с протеином G (GPCR), на разнообразные стимулы выдают однотип-ный сигнал. К GPCR относятся такие молекулы как опсины [5]: родопсин, работающий в зрительном анализаторе, и обонятельные рецепторы OR, хемосенсоры внешней среды (а у позвоночных – и не только! [6]).  Сово-купность локальных концентраций нейромедиаторов – это эмоциональное состояние особи, о чем отчасти свидетельствует фармакологическое дей-ствие нейролептиков, вносящее дисбаланс в метаболизм нейромедиато-ров.
Глиальные клетки сформировались одновременно с нейронами и об-наруживаются в составе светочувствительного глазка у медуз[7]. Оказа-лось удобным иметь клеточный рецептор-специалист и нейрон-кабель, передающий стандартизированное послание. Во время последующей эво-люции нейроны сохранили свои коммутационные свойства – это стабили-зирующий отбор, и потому экстраполировать данные полученные на ней-ронах первичноротых – приемлемо, что и делает П.М.Балобан, и Эрик Кендел, и многие другие. Потеря ядер у  нейронов у мегафрагма мимери-пинес [8] на стадии имаго   - это высшая степень специализации. Комму-никативные же свойства нейронов сохраняются, т.к. животное охотится, летает и размножается. При передаче сигнала нейроном информация либо - вырождается, т.е. безразлично какие причины повлекли генерацию по-тенциала действия (ПД), на выходе канала связи регистрируются: ПД, скачки потенциалов через эфапсы и секреция нейромедиаторов опреде-ленного, дуального или поликомпонентного состава[9], либо же – инфор-мация  обрабатывается, но: «Какими механизмами?»
Заметим, что, в отличие от нейронов, глиоциты подверглись дизруп-тивному отбору, т.е. было и есть фенотипическое проявление признака и давление естественного отбора [10]. У млекопитающих имеется дендрит-ная, мобильная и ассоциированная с аксональным холмиком микроглия; 12 разновидностей олигодендроцитов[11], Шванновские клетки; прото-плазматические, фиброзные, интерламелярные, радиальные, Мюллеров-ские, укутывающие астроциты. Таким способом удалось компенсировать ограниченные вычислительные возможности внутриклеточного сигналин-га, и разместить, в популяциях клеток нервной ткани, функции несовмес-тимые в одной клетке.
Полиамины.
Орнитиндекарбоксилаза (ОДК) экспрессируется практически во всех клетках. Продукты ОДК, полиамины (ПА), имеют многочисленные внут-риклеточные сайты связывания, такие как хроматин, нуклеиновые кисло-ты, ионные каналы и, в несвязанном виде существуют только в пределах 15% от общего количества. Тем не менее, секреция ПА во внеклеточную среду распространена и служит средством межклеточной коммуникации, Механизмы секреции и поглощения ПА, такие как коннексиновые полу-каналы, транспортеры органических катионов, везикулярный транспорт ПА интенсивно изучаются [12]. Во внеклеточной среде ПА оказываются в связанной с мембранной фракцией [13], при этом содержание свободных ПА в эритроцитарной массе крови в 7-10 раз больше, чем в плазме. Это понятно, если учесть концентрацию карбоксильных группировок в поли-сиаловых кислотах наружной части мембраны. Эритроциты более показа-тельная экспериментальная  модель из-за низкого содержания  нуклеино-вых кислот, фосфатные группировки которых могли бы удерживать ПА. В крови содержание ПА значительно ниже, чем в тканях [14].
Распределение по популяциям клеток нервной ткани орнитиндекарбок-силазы ОДК, ключевого фермента для синтеза полиаминов, у человека и мыши сильно отличается [15]. Максимальный уровень транскрипции ОДК у мыши в эндотелиоцитах кровеносных сосудов, у человека в фетальных астроцитах. Поскольку численность популяции фетальных астроцитов в мозге взрослого человека трудно оценить, а транскрипция ОДК во взрос-лых астроцитах снижена, то микроглиоциты являются  более вероятным продуцентом ПА в мозге человека. Надо так же учитывать возможность транспорта ПА в мозг человека из кровотока [12], как функциональную компенсацию недостаточного синтеза ПА в эндотелиоцитах (по сравне-нию с мышью).

Кооперация нейрон-астроцит-микроглиоцит.
В микроглие есть ферменты синтеза ПА, но высокие концентрации ПА токсичны для микроглиоцитов из-за работы аминооксидаз. В активиро-ванной микроглии l-аргинин конкурентно метаболизируется индуцибель-ной синтазой оксида азота (iNOS) и аргиназой (Arg), которые  синтезиру-ют NO или ПАы соответственно, процесс управляется при участии  сема-форина (Sema4D)[16]. В нейронах есть ферменты для синтеза ПАов, но ПАы в нейронах присутствуют в незначительных количествах в синапти-ческих пузырьках. При синаптическом выбросе дофамина, или других биогенных аминов-нейромедиаторов,  переносчик органических катионов меняет внеклеточные моноамины на ПАы, в дополнение к этому, локаль-ное понижение уровня внеклеточного кальция от ПД открывает коннек-синовые полуканалы астроцитов, через которые выходят ПАы[12]. ПАы сорбируются на полиN-ацетилнейраминовой кислотах нейрона, а так же проникают во внутриклеточную среду нейронов и блокируют кальциевые каналы. Истощаемый аминоксидазами пул ПАов пополняется микроглио-цитами.
Миелин.
У вторичноротых, человек и др. , формируется миелин, который меня-ет скорость передачи ПД  от 0,5 до 100м/сек. Но и у  членистоногих  кон-вергентно формируется аналог миелина расположенный на аксоне чешуй-ками, а не концентрической спиралью. Понятно, что для суммации ПД они должны прийти к дендритам в подходящий момент времени. Синхро-низацию, о важности которой говорят электрофизиологи, может обеспе-чить циклическая передача возбуждения, с изменением скорости передачи возбуждения. Это возможно при адгезии клетки к аксону, вызванной этим сальтоторной передачей возбуждения, и накоплении эффекта при повтор-ных циклах, хоть и ведет к высоким затратам энергии. Приращение ско-рости передачи возбуждения вызванное адгезией одной клетки относи-тельно малая величина, тем не менее, эффект был замечен и поддержан естественным отбором. Функциональная конвергенция (решение пробле-мы разными способами) наблюдается при  увеличении скорости проведе-ния ПД из-за увеличения диаметра гигантских аксонов (кальмаров, рыб, кольчатых червей, форонид, ракообразных), а это указывает на одну из причин эволюционного формирования миелина.

Микроглия.
Микроглиоциты способны делиться и передвигаться, они проявляют  хемотаксисы, на внеклеточную АТФ в частности.  Микроглиоциты обра-тимо трансформируются из мобильной формы, неотличимую от макрофа-гов, в резидентную форму, имеющую псевдоподии. Как известно, макро-фаги принимают участие в межклеточной кооперации с Т- и В-лимфоцитами при иммунном ответе, используя обмен информацией через интерлейкины. В клетках коры головного мозга так же обнаружены ин-терлейкины и рецепторы к ним, но ассортимент интерлейкинов мозга и ассортимент рецепторов к интерлейкинам не совпадают (мозг мыши)[15]. Несовместимость сигналов и приемников указывает на разрыв интерфей-са, а экспрессия этих протеинов указывает на неучтенное функциональное звено системы взаимодействия. Известно, что нокаут (удаление гена) RAG1[17], реаранжирующего иммуноглобулиновые гены, приводит к ухудшению обучения в лабиринте Морриса. Неизвестно откуда вообще взялась система адаптивного иммунитета у позвоночных, поскольку для её функционирования требуются: библиотека вариабельных генов; биб-лиотека константных генов; механизм, управляющий реаранжировкой генов;  дополнительные к целомоцитам популяции Т- и В-лимфоцитов. Поскольку иммуноглобулиновое суперсемейство белков филогенетически имеет в своем составе белки, функционирующие в нервной системе, и белки, функционирующие в составе иммунной системы, а нервная систе-ма более древняя, то становится понятным кто от кого произошел.
Кроме генов иммуноглобулинов, способных к специфическому распо-знаванию, в мозге, вне обонятельного эпителия, экспрессируются OR [18,19], т.е. обонятельные рецепторы, GPCR. Напомню, одиночный фотон, взаимодействуя с родопсином, тоже GPCR, способен вызвать ПД. Как известно, у молодых ланцетников орган обоняния «ямка Келликера» со-общается с внутримозговой полостью, через «невропор»[20]. У человека тоже есть прямое сообщение между органом обоняния и мозгом – интра-назальный тракт, сохраняющийся на протяжении всей жизни. Если OR обрабатывают сигналы не только внешней среды, но и отслеживают са-мочувствие особи, то можно ожидать в скором времени появление около сотни различных физиологически активных веществ, являющимися ана-логами природных лигандов тканевых OR. Природными лмгандами для тканевых OR могут быть атипичные метаболиты, которые появляются при изменении конформаций протеинов. Некоторые «атипичные метабо-литы» стали эволюционными  истоками новых метаболических и сиг-нальных путей организма.
Таким образом, в мозге имеются рецепторы для специфического рас-познавания (функционального состояния клеток?).

Пейсмекеры, кальций, гликозилтрансферазы.
Внутриклеточный осциллятор кальция связывают с пейсмейкерной ак-тивностью нейрона [21,22]. Однако, нейрон не «вещь в себе», а составная часть функциональной системы обеспечивающей выживание особи в из-меняющихся условиях внешней среды[23]. А потому, поиск факторов спо-собных изменять пейсмейкерную активность нейрона остается актуаль-ным. В безкальциевой среде внутриклеточная осцилляция кальция затуха-ет, что связывают с истощением внутриклеточного депо кальция. Это подтверждается «лантаноидной блокадой», когда блокируется и вход, и выход кальция из внутриклеточного пространства[24]. Исследования на BHK (Baby hamster kidney cells) клетках показали изменения морфологии эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи и синтеза протеог-ликанов под действием полиаминов[25]. Как известно, эндоплазматиче-ский ретикулум (ЭР) и аппарат Гольджи (АГ) являются местом гликози-лирования транслируемых пептидов, но ЭР и АГ являются и внутрикле-точным депо кальция. От структуры гликановой составляющей, которая и у натриевых каналов и у субъединицы Cv2 кальциевых каналов пред-ставляет 30% общей молекулярной массы[26],  зависят вольтамперные характеристики каналов. В гликановой составляющей наблюдается гете-рогенность состава, так ГАМКa 2 субъединица[27], имея три сайта гли-козилирования,  связывает 13 вариантов гликанов выявляемых масс-спектроскопией, следовательно, число размещений три из тринадцати. В реальности не все сайты гликозилирования отвечают  за вольтамперные характеристики, некоторые – за транспортировку гликопротеина на кле-точную мембрану, его антигенные свойства и другие функции межкле-точного взаимодействия, но ионные каналы состоят из нескольких глико-протеиновых субъединиц, что увеличивает число размещений.  ПА, свя-зываясь с карбоксильными группировками гликанов, могут обратимо ме-нять свойства клеточной мембраны, гораздо быстрей, чем механизмы, связанные с экспрессией генов. Будут ли изменения аналогичны экспери-ментальным условиям «безкальциевая среда»,  или - «лантаноидная бло-када» зависит от концентрации и состава ПА и структуры гликанов. Структура же гликанов зависит от состояния гликозилтрансфераз, в рас-творимом или же в мембранносвязанном состоянии находятся эти фер-менты. Транслируются гликозилтрансферазы в мембранносвязанном ва-рианте, имея «ножку», трансмембранный домен и цитозольную цепь, а потом, после ограниченного протеолиза, переходят в растворимую форму и получают доступ к ранее недоступным участкам субстрата-акцептора. Ассоциированная с начальным сегментом нейрона микроглия [28] веро-ятно взаимодействует с ним, возможно, управляя  возбудимостью нейро-на.

Список литературы

1. Журавлев А.Ю.  Ранняя история развития Metazoa – взгляд палеонто-лога. // Журнал общей биологии 2014 т.75 №6 с 411-465 21.01.2014
2. https://www.youtube.…rLutw0b-AY
3. http://glgolub.narod2.ru/index/0-2
4. Leonid L. Moroz et al. The ctenophore genome and the evolutionary origins of neural systems // Nature. Published online 21 May 2014.
5. F. Raible et al. Opsins and clusters of sensory G-protein-coupled receptors in the sea urchin genome // Developmental biology 2006/12/1 p. 461-475
6. Abaffy Tatjana Human Olfactory Receptors Expression and Their Role in Non-Olfactory Tissues // Journal of Pharmacogenomics & Pharmacoproteomics 2015 6: 152. doi:10.4172/2153-0645.1000152
7. Edited by Helmut Kettenmann and Bruce R. Ransom/ Neuroglia Third Edition  995 стр. 2012 год
8. Polilov A.A. The smallest insects evolve anucleate neurons. //Arthropod Struct Dev. 2012 Jan;41(1):29-34.
9. Vaaga C. E. et al. Dual-transmitter neurons: Functional implications of co-release and co-transmission // Current Biology Volume 8, Issue 17, 27 August 1998, Pages R613-R615
10. Шмальгаузен И. И. Факторы эволюции (теория стабилизирующего отбора). М.-Л., Изд-во АН СССР, 16-я тип. треста Полиграфкнига в Москве, 1946. 396 с.
11. Marques S et al  Oligodendrocyte heterogeneity in the mouse juvenile and adult central nervous system // Science. 2016 Jun 10;352(6291):1326-1329.
12. Скачков С.Н. Глия и глиальные полиамины. Роль в функционировании мозга в норме и патологии // Biologicheskie membrany 33(1):3-31 • January 2016
13. Cohen L.F., Lundgren D.W., Farrell P.M. Distribution of spermidine and spermine in blood from cystic fibrosis patients and control subjects.//Blood 1976; 48: 469–475.
14. Т.Т. Березов, М.Г. Маклецова, Т.Н Федорова Полиамины: их роль в норме и при патологии центральной нервной системы // Эксперимен-тальная неврология Том 6. № 2 2012 стр. 38-42
15. http://web.stanford.…ameIn=ODC1
16. Sawano T et al. Changes in L-arginine metabolism by Sema4D deficiency induce promotion of microglial proliferation in ischemic cortex.//Neuroscience. 2019 Mar 26;406:420-431.
17. Edgardo Castro-Pérez et al. Identification and Characterization of the V(D)J Recombination Activating Gene 1 in Long-Term Memory of Context Fear Conditioning //Neural Plasticity Volume 2016 (2016), Article ID 1752176, 19 pages https://www.ncbi.nlm…MC4710954/
18. Garcia-Esparcia Paula et al«Functional Genomics Reveals Dysregulation of Cortical Olfactory Receptors in Parkinson Disease: Novel Putative Chemoreceptors in the Human Brain» // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology, Volume 72, Issue 6, 1 June 2013, Pages 524–539
19. Isidro et al Ferrer  Olfactory Receptors in Non-Chemosensory Organs: The Nervous System in Health and Disease//Front Aging Neurosci. 2016;8: 163.
20. http://www.zoofirma.…tnika.html
21. Charles AC, Hales TG Mechanisms of spontaneous calcium oscillations and action potentials in immortalized hypothalamic (GT1-7) neurons.// J Neurophysiol. 1995 Jan;73(1):56-64.
22. Vikas N. et al.Calcium-Dependent Regulation of Ion Channels// Calcium Bind Proteins. 2006 Oct-Dec; 1(4): 203–212.
23. Шмальгаузен И. И. Организм как целое в индивидуальном и историче-ском развитии. М.-Л. Изд-во АН СССР, 1938. 144 с.
24. Geneviève Dupont et al Calcium Oscillations// Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011 Mar; 3(3)
25. Parkkinen JJ et al. Polyamine-dependent alterations in the structure of microfilaments, Golgi apparatus, endoplasmic reticulum, and proteoglycan synthesis in BHK cells// J Cell Biochem. 1997 Aug 1;66(2):165-74.
26. Hervé Duclohier Structure–function studies on the voltage-gated sodium channel // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes
Volume 1788, Issue 11, November 2009, Pages 2374–2379
27. Wen-yi Lo et al. Glycosylation of β2 Subunits Regulates GABAA Receptor Biogenesis and Channel Gating//J. Biol. Chem July 16, 2010  p.1-31
28. Kelli Baalman et al Axon Initial Segment–Associated Microglia//The Journal of Neuroscience, February 4, 2015 • 35(5):2283–2292 • 2283

ЦитатаЗдравствуйте, Владимир Сергеевич!

Программный комитет конференции Neuroinformatics - 2019 сообщает Вам, что Ваша статья

Коханов В. С.
Эволюционное развитие нервной системы

отклонена.
Заключение рецензента и Программного комитета:

В статье приведен большой объем неупорядоченных фактов и утверждений. Избыток метафор и императивных утверждений усложняет понимание и маскирует смыслы.

Несмотря на отрицательное решение Программного комитета по Вашей статье, Вы можете принять участие в работе конференции в качестве слушателя.
Напоминаем Вам, что для личного участия в мероприятиях конференции необходимо указать об этом на Вашей персональной странице на сайте в разделе МОЕ УЧАСТИЕ или по ссылке http://neuroinfo.ru/index.php/myvisit

Ждем Вас на конференции Neuroinformatics - 2019 в МФТИ с 07.10.2019 по 11.10.2019
Схему проезда можно найти на странице http://neuroinfo.ru/…tion/venue

С наилучшими пожеланиями,
Ученый секретарь конференции Neuroinformatics - 2019