Цитата: mark.76 от 20.12.2017 06:00:08без передачи далее, знания не имеют смысла
Это классика! В гранит и бронзу!
Внесу и я. свою лепту
В.С. КОХАНОВ
E-mail:
KOXAHOB@yandex.ruНЕ НЕЙРОННАЯ СЕТЬ, А – НЕРВНАЯ ТКАНЬ!Математические модели мозга, в виде нейронных сетей, зачастую игнорируют вклад глиоцитов, межклеточного матрикса и тканевой жидкости в работу мозга. Предпринята попытка дать биологическое обоснование надстройкам, корректирующим работу нейронной сети с помощью изменения величины синаптической задержки и скорости распространения возбуждения.
Ключевые слова: гликаны, глиоциты, синхронизация.
ВведениеНесмотря на развитие автоматов, иногда заменяющих собой рабочего, что вдохновляет сторонников бионического моделирования мозга, успехи электрофизиологов, изучающих мозг, вдохновили McCalloch W.S., Pitts [1] на логическое исчисление идей, относящихся к нервной активности, а потом Фрэнка Розенблатта на создание персептрона, что и привело к конструированию биологически обоснованных искусственных нейронных сетей (БОИНС). Для обучения БОИНС используется метод коррекции ошибки, однако, с биологическим обоснованием функции УЧИТЕЛЬ имеются проблемы. Другая проблема в том, что непонятно: какие факторы значимы и включение их БОИНС обязательно, а какими можно пренебречь. Несмотря на критику нейронной доктрины[2], Wulfram Gerstner с соавторами [3] выпускает учебник по моделированию нейронных сетей, где развивающийся стохастический резонанс трактуется как основа познавательных способностей, если я правильно перевел cognition. H. Markram [4] делает более подробную модель, с включением астроцитов и данных коннектома, и симулирует на ней появление популяционных спайков, однако, в перспективе Blue Brain Project вырисовывается развитие стохастического резонанса в более сложной системе, а не качественного скачка в процессе познания работы мозга.
Экспериментаторы продолжают поставлять материал, который показывает, что мозг, т.е. прототип, гораздо сложней публикуемых моделей, которые описывают его работу. Jason J. Moore [5] показывает, что на дендритах формируются спайки, но если этот процесс можно описать, разбив реальный нейрон на совокупность формальных нейронов, то работа Кейли Балман[6], продемонстрировавшая субпопуляцию микроглии, ассоциированную с аксональным холмиком, поднимает вопрос о степени влияния этих клеток на активность нейронной сети в реальном мозге. Микроглия существует в резидентной и мобильной форме и способна к пролиферации, а, следовательно, к накоплению соматических мутаций. Смоделировать поведение микроглии можно, описав её как систему автономных модулей, а это уже другой принцип обработки информации о стимулах окружающей среды.
Как известно, стимулы окружающей среды, в зависимости от их физиологической значимости для организма, формируют образы в процессе консолидации памяти. Если кратковременная память зависит от электрофизиологической активности нейронов, чувствительна к электрошоковому воздействию и ингибиторам синтеза белка, то образы долговременной памяти могут храниться в течение всей жизни особи, и нечувствительны к вышеперечисленным перипетиям. Субстанция для хранения образов долговременной памяти неизвестна; физиологический механизм актуализации образов – неизвестен. Однако, известна система адаптивного иммунитета, способная к сохранению образа антигена на протяжении все жизни, и целесообразно выяснить степень гомологии между этими физиологическими системами.
Кибергены.Разрабатывая формальную нейронную сеть, В.Филлипов столкнулся с необходимостью программного обращения к нейронам с целью корректировки синаптических весов и присвоил нейронам индексы, назвав их кибергенами. Похожая проблема была и А.Б. Когана: «Если нейронные ансамбли существуют, то они должны чем-то отличаться». Со времен Wilder Penfield известно, что нейроны как-то связаны с образами, а с помощью ф-МРТ иногда удается установить, какие образы актуализированы. Xu Liu с соавт.[7] удалось промаркировать нейроны, связанные с образом, а потом оптогенетическим воздействием актуализировать образ, это повтор достижений Пенфилда, или нечто большее? «То зевота нападёт, то охота пропадёт — что-нибудь непременно случается!», - это нормальная ситуация при тренировке абстрактного мышления, однако, потренировавшись, мы в состоянии рассортировать значимые и незначимые ассоциации связанные с образами.
Физиологический механизм консолидации памяти и актуализации образов должен иметь достаточную информационную емкость, и лабильность, сопоставимую с электрофизиологической активностью нейронов. Однако, ДНК, стабилизированная механизмами репарации, а так же непосредственно транскрибируемые и транслируемые с ней продукты, оказались заблокированы по математическим причинам, о которых я доложил на 5-ом съезде биофизиков России [8]. Кроме того, треть нейронов у мегафрагма мимерипинес [9] на стадии имаго (когда животное охотится, летает и размножается) теряют ядра. Получается, что ДНК нейронов в процессе консолидации памяти не всегда востребована. Более того, внутриклеточные субстанции отделены плазмолеммой от межклеточного сообщества, т.е. пространственно недосягаемы для контактного взаимодействия. Однако, кроме наследуемого информационного массива в виде ДНК, есть еще и информационный массив формируемой особью.
Гликаны состоят из шести различных мономеров, у которых есть шесть реакционноспособных связей. У электрического угря имеется 500 мономерных остатков в составе гликанов натриевого канала, но обычно мономерных остатков на натриевом канале в три раза меньше [10]. Подсчитаем количество вариантов структуры 6*6**166= 2,2193*10**258. Вроде бы много, но живыми организмами используется гораздо меньше структурных вариантов гликанов, т.е. структура находится под давлением отбора. Структура гликанов зависит протеолиза по анкерному домену фермента, в результате чего получаются растворимые изоферменты, у которых появляется возможность для взаимодействия с сайтами субстрата-акцептора, ранее недоступными для транслируемых мембранноассоциированных изоферментов. Какие факторы инициируют протеолиз неизвестно, возможно – функциональное состояние клетки. В частности, Mara Grube с соавторами [11] сообщила, что экзосомы, генерируемые тканью подвергшиеся гипоксии, меняют спектральные характеристики связанные с гликанами.
Отметим, что обработка нейронами, информации связанной с образом, относится к периоду кратковременной памяти, т.е. чувствительна к ингибиторам синтеза белка. Одновременно с синтезом белка происходит гликозилирование сайтов, связанных с контролем качества фолдинга, а непосредственно после этого происходят дальнейшие модификации гликанов, т.е. заблокировав синтез белка, мы так же заблокируем синтез гликанов, входящих в состав гликопротеинов.
Работа CAZy (Carbohydrate-Active Enzymes) [12] зависит от наличия субстрата-донора. В связи с этим, следует упомянуть о секреции в межклеточную жидкость гликозилтрансфераз, там субстраты-доноры не обнаружены в заметных количествах и отсутствуют ферменты для синтеза субстратов-доноров. В этом случае, клетки многоклеточных организмов явно отклоняются от эгоистической линии поведения, поскольку существует теоретическая возможность для направления CAZy в лизосомы, с целью пополнения внутриклеточного аминокислотного пула. Вероятно, субстраты-доноры для CAZy искали недостаточно тщательно, несмотря на то, что особенности гликозилирования межклеточного матрикса [13], [14] влияют на выбор направления дифференцировки стволовыми клетками.
Гликаны располагаются на наружной части плазматической мембраны и могут передавать межклеточному сообществу сообщения о внутриклеточных событиях, произошедших в аппарате Гольджи и эндоплазматическом ретикулюме.
Чем считывается индекс кибергена?
Во-первых, изменение степени ветвления гликанов, которое зафиксировано для некоторых случаев неопластической трансформации клеток [15] [16] [17], может изменить локальную концентрацию углеводов и вызвать гель-золь фазовый переход в гликокаликсе. Массоперенос в геле менее эффективен, чем в золе, что сказывается на вольтамперных характеристиках ионных каналов, в том числе.
Во-вторых, из-за легкости конформационных изменений гликаны способны к взаимодействию с веществами, к которым нет специфических протеиновых рецепторов.
В-третьих, существуют лектины, вещества специфически связывающиеся с карбогидратами.
Воспользовавшись базой данных, любезно выложенной в сеть сотрудниками Стендфордского университета, я заметил специфическое повышение транскрипции siglec (Sialic acid-binding immunoglobulin-type lectin) в микроглиоцитарной популяции нервной ткани[18]. филогенетическое дерево белков иммуноглобулинового суперсемейства[19], к которым относится singlec распадается на две ветви: она работает в нервной системе, другая - в системе адаптивного иммунитета. Однако, количество вариантов singlec существенно меньше вариантов электрофизиологической активности нейронов, т.е. наличествует несовпадение систем по информационной емкости.
Система адаптивного иммунитета внезапно появилась у позвоночных, а другие животные, и ланцетник – тоже, успешно выживают без неё. Поскольку нервная система более древняя, то в ней можно поискать зачатки системы адаптивного иммунитета, предполагая, что эти зачатки имеют функциональную нагрузку, а потому не элиминированы эволюционным процессом. Так, реаранжировка иммуноглобулиновых генов является сложным механизмом, требующим нескольких мутаций для своего формирования, а, следовательно, и времени для эволюции и прототипа, из которого может сформироваться механизм. Я проверил rag1 и rag2 гены, но они оказались супрессированы в нейронах, олигодендроцитах, в клетках предшественниках, астроцитах, микроглиоцитах.
Рис.1 Фрагмент результатов обработки базы данных An RNA-Seq transcriptome and splicing database of glia, neurons, and vascular cells of the cerebral cortex. Цветная заливка, маркирующая разрыв интерфейса, заменена буквой русского шрифта.Сравнив уровни транскрипции интерлейкинов и рецепторов к ним, я заметил, что иногда интерлейкин синтезируется, а рецепторы к нему отсутствуют, или же наоборот рецепторы к интерлейкину имеются у клеток нервной ткани, а ни одна из субпопуляций представленных в базе данных не синтезирует интерлейкина. Т.е. приёмники информации имеются, а передатчиков не имеется, т.е. интерфейс разорван. Вероятно, важное функциональное звено ЦНС выбросили в мусор, проводя первичный отбор субклеточных популяций, и это вполне могли быть лимфоциты, число которых варьирует в ЦНС, а повышение уровня считается маркером скрытого воспалительного процесса.
Но, какие клетки были прототипами лимфоцитов в эволюционном процессе? Понятно, что при недостаточном количестве вариабельных генов, лимфоцитарное звено системы адаптивного иммунитета не будет эффективным, поскольку биологическое разнообразие патогенов, на этом этапе эволюции, уже достаточно велико.
Табл.1 Цитировано [20]. Число фрагментов ДНК, кодирующих обонятельные рецепторы, у эмбриона и взрослой мыши существенно отличаются.За неимением лучшего, перестройки в OR-семействе белков предлагаю считать функциональным (поскольку отсутствует гомология ДНК) прототипом реаранжировки иммуноглобулиновых генов, потому что:
- давление отбора направлено на расширение идиотипического многообразия транслируемых протеинов,
- сохранена пропорция одна клетка – один идиотип,
- количество уникальных последовательностей у взрослого животного больше, чем у эмбриона.
Если канцерогенез рассматривать как эволюционно незавершенный гистогенез, когда новообразование с полезной функцией снижает степень озлакачествленности в ряду поколений и становится новой тканью, то тогда формирование системы адаптивного иммунитета можно представить следующим образом:
-нейробластома, экспрессирующая обонятельные рецепторы определенного идиотипа, концентрирует на своей поверхности патоген
-фагоцитоз сконцентрированного патогена оказался более эффективным
-рецепторы лимфоцитов эволюционируют из кадхеринов, которые сначала выполняли вспомогательную роль в удержании патогена, а в процессе эволюции, уже в составе системы адаптивного иммунитета, постепенно увеличили свою вариабельность, аффинитет и селективность экпрессии кодирующих их генов. Что согласуется с гипотезой Галлактионова В.Г. [21]
А теперь обратим внимание на миелиновые оболочки[22]. У зверей они представлены концентрической спиралью, а у первичноротых расположены вдоль нейрита, по факту – наличествует конвергенция, зачем? Учтем, что синхронизация постсинаптических потенциалов на дендритах интегративного нейрона может способствовать формированию потенциала действия, как осуществить синхронизацию технологически?
Если менять скорость передачи ПД в рецептивном поле нейрона, то синхронизации добиться можно, а именно, адгезией глиальной клетки на нейрите, что вызовет сальтоторную передачу возбуждения на этом участке нейрита. Блокирование каналов за счет образования супрамолекулярных комплексов между карбоновыми группировками ацетилнейраминовой кислоты и аминогруппами полиаминов так же может вызвать сальтоторную передачу возбуждения на молекулярном уровне. То есть, что-то должно незначительно менять скорость проведения потенциала действия, прежде чем эволюционным процессом будет поддержана тенденция, которая и привела к формированию миелиновых оболочек у неродственных организмов. Незначительная разница по времени может быть существенно увеличена за счет циклов реверберации, если циклы реверберации возбуждения всё-таки имеются.
Заключение.На основании вышеизложенного, можно сделать следующие выводы:
1. В гликанах могут происходить структурные изменения, связанные с электрофизиологической активностью нейрона.
2. Микроглиоциты могут использовать siglec при мониторинге функционального состояния нейрона. Возникает вопрос об использовании этой функциональной связи в процессе синаптического прунинга.
3. Концепция нейронной сети недостаточна для моделирования работы мозга, поскольку не учитывает: а) нейроглиальные взаимодействия, функционирующие как система автономных модулей, б) процессы спилловера, работающие как локальные аналоговые вычислители в среде межклеточного матрикса.
4. Предложена эвристическая модель работы нервной ткани, с учетом экспериментально подтвержденной вариации времени синаптической задержки в пределах 10% [23].
Допустим, действие, вызываемое мотонейроном, не приводит к желаемому результату, из-за этого меняется состав коктейля нейромедиаторов в межклеточной среде, что изменяет время синаптической задержки в цикле реверберации №3. В результате десинхронизации в циклах реверберации возбуждения №3 и №2, исполнительный мотонейрон не получает синхронного поступления возбуждающих постсинаптических потенциалов от ассоциативного нейрона и нейрона цикла №2 (назовем его гностическим). Какая нервная цепочка возбудится в результате синхронной работы мотивирующего (цикл реверберации№3) и поискового (цикл реверберации №1) нейронов – про то не известно, но есть вероятность, что использование оператора CASE (уже биологически обусловленного) может снизить активность в мотивирующих нейронах. Кстати, расчетная частота возбуждения нейрона в гипотетических циклах реверберации возбуждения случайно совпала с гамма-ритмом, который физиологи связывают с напряженной умственной деятельностью.
Рис.2 Изменение структуры нейронных ансамблей при вариации времени синаптической задержки. Нейроны и нейриты, не имеющие отношения к циклам реверберации возбуждения, проигнорированы.Список литературы
1 McCalloch W.S., Pitts W. «A logical calculus of the ideas immanent in nervous activity» // Bull. Math. Biophys. – 1943. – v.5. – pp.115–133.
2 Bullock T.M et al «The Neuron Doctrine, Redux»// Science 310 4 nov. 2005 791(3)
3 Gerstner Wulfram et al. «Neuronal dynamics : from single neurons to networks and models of cognition» - Cambridge University Press 2014г. 590стр.
4 Markram H. et al. «Reconstruction and Simulation of Neocortical /Microcircuitry» //Cell Volume 163, Issue 2, p456–492, 8 October 2015
5 Moore J.J. et al «Dynamics of Cortical Dendritic Membrane Potential and Spikes in Freely Behaving Rats» // bioRxiv preprint first posted online Dec. 28, 2016; doi:
http://dx.doi.org/10.1101/096941.
6 Baalman K. et al. «Axon Initial Segment–Associated Microglia» //The Journal of Neuroscience, February 4, 2015 • 35(5):2283–2292 • 2283
7 Xu Liu et al «Inception of a false memory by optogenetic manipulation of a hippocampal memory engram»// Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014 Jan 5; 369(1633):
8 Коханов В.С. «Поведение, сознание. Бритва Оккама. Бактерия, антибиотик, хищник»// 5-ый съезд биофизиков России материалы докладов т.2 стр. 318
9 Polilov A.A. «The smallest insects evolve anucleate neurons»// Arthropod Struct Dev. Volume 41, Issue 1, January 2012, Pages 29–34
10 Duclohier H. Structure–function studies on the voltage-gated sodium channel // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) – Biomembranes Volume 1788, Issue 11, November 2009, Pages 2374–2379
11 Grube M., Shvirksts K., Abols A., Line A. (2015) Evaluation of cancer-derived exosomes by FT-IR spectroscopy,// 10th Workshop FT-IR Spectroscopy in Microbiological and Medical Diagnostics, October 15-16, Berlin, Germany, Proceedings, p.89,
12 Carbohydrate-Active Enzymes
http://www.cazy.org/ 13 Nobuaki Maeda «Functional Roles of Chondroitin Sulfate in Neural Network Formation» (Tokyo Metropolitan Institute for Neuroscience, Department of Developmental Neuroscience)
http://www.glycoforu…-A01E.html 14 Tung-Ying Lu et al «Repopulation of decellularized mouse heart with human induced pluripotent stem cell-derived cardiovascular progenitor cells» // Nature Communications 4, Published online: 13 August 2013 Article number: 2307
15 Ajit Varki et al. «Essentials of Glycobiology» 2nd edition - Cold Spring Harbor Laboratory Press; 2009. 784 pages ISBN-13: 9780879697709
16 Zhengyi Ye and Jamey D. Marth «N-glycan branching requirement in neuronal and postnatal viability» // Glycobiology. 2004 Jun;14(6):547-58. Epub 2004 Mar 24.
17 Scott H. and Panin V. «The role of protein N-glycosylation in neural transmission» // Glycobiology vol. 24 no. 5 pp. 407–417, 2014
18 An RNA-Seq transcriptome and splicing database of glia, neurons, and vascular cells of the cerebral cortex
http://web.stanford.…naseq.html19 Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes
http://www.kegg.jp/k…uperfamily20 Young J.M. et al «Odorant receptor expressed sequence tags demonstrate olfactory expression of over 400 genes, extensive alternate splicing and unequal expression levels» // Genome Biol. 2003;4(11):R71 http:/genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/gb-2003-4-11-r71
21 Галактионов В.Г. «Эволюционная иммунология» – М.: Академкнига, 2005. – 408 с
22 Kettenmann H. and Ransom B. «Neuroglia» Third Edition - Oxford University Press 2012 год 995 стр.
23 Jen-Wei Lin and Faber D. «Modulation of synaptic delay during synaptic plasticity» // Trends in Neurosciences Vol.25 No.9 September 2002 p 449
P.S.Рад, что теоретическое обоснование получило дальнейшее развитие при разработке программного обеспечения, представленного сотрудниками института Прикладной физики Яхно В.Г. с соавторами в докладе на конференции «Нейроинформатика 2017»
Отредактировано: VladimirKox - 06 янв 2018 10:23:20